Oncogenes e Câncer do Pulmão - Fotos Antes e Depois
Fotos Antes e Depois

Oncogenes e Câncer do Pulmão

Oncogenes e Câncer do Pulmão

Os oncogenes e os protoncogenes são definidos da seguinte maneira:
• os oncogenes são genes cujos produtos estão associados à transformação neoplásica;
• os protoncogenes são genes celulares normais que afetam o crescimento e a diferenciação. Podem ser convertidos em oncogenes por:
1. transdução em retrovírus (v-onc);
2. alterações in situ, que afetam a sua expressão, função ou ambas, convertendo-os em c-onc.
A maioria dos tumores humanos não é causada por v-oncs. A presença de c-onc é detectada pela transfecção de DNA derivado de tumor da linhagem celular fibroblástica de camundongos NIH/3T3. Quando o DNA tumoral contém seqüências transformadoras (c-onc), os fibroblastos transfectados adquirem as características de crescimento de células neoplásicas, perda da inibição por contato, crescimento em ágar semi-sólido e formação de tumor em camundongos imunosuprimidos. A transfecção do DNA revelou a presença de c-oncs em muitos tumores humanos.

Produtos Protéicos dos Oncogenes
Para compreender a atividade transformadora dos oncogenes é essencial considerar as suas funções no crescimento celular normal. A estimulação da proliferação celular normal é freqüentemente desencadeada por fatores de crescimento que se ligam a receptores da membrana celular. O sinal recebido sobre a membrana celular é transduzido para o citoplasma e, por fim, para o núcleo através da produção
de segundos mensageiros como o Ca2+. Esses sinais ativam fatores reguladores nucleares, que iniciam a transcrição de DNA, com conseqüente entrada das células no ciclo.

• Receptores dos fatores de crescimento: vários oncogenes codificam receptores dos fatores de crescimento. Foram encontradas alterações estruturais (mutações), bem como hiperexpressão dos genes dos receptores em associação à transformação maligna. A ocorrência de mutações em vários tipos tirosinaquinase de receptores de fatores de crescimento resulta em sua ativação constitutiva sem elo com os ligantes. A expressão excessiva costuma envolver membros da família de receptores do fator de crescimento epidérmico (por exemplo, ocorre expressão excessiva de cerb-B1 na maioria dos carcinomas de
células escamosas do pulmão; cerb-B2 é amplificado nos adenocarcinomas de pulmão, mama, ovário, estômago).

Proteínas de transdução de sinais: essas proteínas são bioquimicamente heterogêneas e divididas em duas grandes categorias:
1. proteínas de ligação do guanosina-trifosfato (GTP): nesta categoria está incluída a família ras de proteínas e as proteínas G. Cerca de 10% a 20% de todos os tumores humanos exibem proteínas ras mutantes. As proteínas ras normais oscilam entre uma forma ativada de transmissão de sinais (ligadas ao
GTP) e uma forma quiescente inativa (ligadas ao guanosina-difosfato [GDP]).

A conversão da proteína ras ativa em ras inativa é mediada pela sua atividade GTPase intrínseca, que é aumentada por uma família de proteínas ativadoras da GTPase (GAPs). As proteínas ras mutantes ligam-se às GAPs, porém a sua atividade de GTPase não aumenta e, por conseguinte, ficam aprisionadas na forma ligada ao GTP, trasmissora de sinais;

2. tirosina-quinases não-associadas a receptores: um exemplo desta categoria é o gene c-abl que, em sua forma normal, exerce atividade de tirosinaquinase regulada. Na leucemia mielóide crônica, a translocação do c-abl e sua fusão com o gene bcr produzem um gene híbrido, com poderosa atividade desregulada de tirosina-quinase.

• Proteínas de transcrição nucleares: os produtos dos oncogenes myc, jun, fos e myb são proteínas nucleares. São expressas de modo altamente regulado durante a proliferação das células normais, e acredita-se que regulam a transcrição de genes relacionados com o crescimento. Suas versões oncogênicas estão associadas à expressão persistente. Ocorre desregulação da expressão do myc no linfoma de Burkitt, nos neuroblastomas e no carcinoma de pequenas células do pulmão.

• Ciclinas e quinases ciclina-dependentes (CDK): regulam a progressão das células pelo ciclo celular. As CDKs inativas são expressas de modo constitutivo durante o ciclo celular; são ativadas por ciclinas sintetizadas durante fases específicas do ciclo celular. As ciclinas do tipo D facilitam a transcrição da fase G1 para a fase S ao ativar CDK4 e CDK6. Essas duas CDKs fosforilam a proteína do retinoblastoma
(pRB). A pRB fosforilada libera fatores de transcrição E2F que, a seguir, permitem a síntese de genes da fase S.

A atividade das CDK é dificultada por inibidores da CDK, de modo que estes últimos impedem a divisão celular. A hiperexpressão da ciclina D e da CDK4 é comum em muitos tipos de câncer.

Ativação dos Oncogenes
Os protoncogenes podem ser convertidos em oncogenes através de três mecanismos:
1. mutações de ponto;
2. rearranjos cromossômicos;
3. amplificação gênica.

Mutações de Ponto
Os protoncogenes ras são ativados por mutações de ponto. Cerca de 15% de todos os tumores humanos apresentam mutações dos oncogenes H-ras ou K-ras. Um mecanismo provável dessas mutações consiste na exposição a produtos químicos que causam câncer.

Rearranjos Cromossômicos
Acredita-se que os rearranjos cromossômicos ativam os protoncogenes através de dois mecanismos:
1. colocação dos genes próximos a fortes elementos promotores/potencializadores dos loci de imunoglobulinas ou receptores de células T nos tecidos linfóides. No linfoma de Burkitt, a translocação t(8;14) coloca o segmento do cromossoma 8, que contém c-myc, em estreita proximidade ao gene da cadeia pesada das imunoglobulinas ativamente expressa no cromossoma 14.

2. fusão do gene com novas seqüências genéticas. Na leucemia mielógena crônica, a translocação t(9;22) passa o gene c-abl do cromossoma 9 para o locus bcr no cromossoma.

22. O gene híbrido c-abl-bcr codifica uma proteína quimérica, que exibe a atividade de tirosina quinase. O EWS, outro fator de transcrição, localizado em 22q12, sofre translocação freqüente em muitos sarcomas, incluindo o sarcoma de Ewing.

Amplificação Gênica
A reduplicação de protoncogenes pode resultar em aumento da expressão ou atividade. Os exemplos incluem:
• amplificação de N-myc (três a 300 cópias) nos neuroblastomas; parece haver uma forte correlação entre a amplificação de N-myc, o estágio avançado e o prognóstico sombrio do tumor;
• amplificação do gene c-erb B2 em 30% a 40% dos cânceres do pulmão; existe uma correlação entre a amplificação c-erb B2 e o prognóstico.

Genes Supressores do Câncer
O câncer pode surgir não apenas em decorrência da ativação de oncogenes promotores do crescimento, mas também devido à inativação de genes que normalmente suprimem a proliferação celular (genes supressores do câncer ou antioncogenes). O gene Rb, localizado no cromossoma 13q14, é o protótipo do gene supressor de câncer.

É importante na patogenia do retinoblastoma, um tumor da infância. Quarenta por cento dos retinoblastomas são familiares, sendo o restante esporádico.

Produtos Protéicos dos Genes Supressores Tumorais
Os produtos protéicos dos genes supressores tumorais são os seguintes:
• Gene Rb: o produto do gene Rb regula a progressão das células da fase G1 para a fase S do ciclo celular. Em seu estado hipofosforilado, impede a entrada das células na fase S através de sua ligação a fatores de transcrição E2F, inativando-os. Quando a célula é estimulada por fatores de crescimento, observa-se uma regulação ascendente das ciclinas D e E, que ativam as CDKs (CDK4 e CDK6). Estas, por sua vez, causam a fosforilação de pRb e liberação dos fatores de transcrição E2F.

Por conseguinte, a transcrição de genes essenciais à fase é deflagrada. Quando ocorrem mutações no gene Rb, a regulação dos fatores de transcrição E2F é perdida, e as células continuam no ciclo celular na ausência de estímulo para o crescimento. Vários outros mecanismos que regulam o ciclo celular o fazem
através da proteína Rb. Incluem os seguintes:
1. o fator de crescimento transformador β (TGF-β) é uma citocina inibidora do crescimento, que regula de modo ascendente os inibidores das CDK, impedindo, assim, a fosforilação de pRb;
2. o gene supressor tumoral p53 também exerce seu efeito inibidor do crescimento ao regular positivamente a síntese de p21, um inibidor da CDK;
3. vários vírus de DNA oncogênicos (por exemplo, papilomavírus humano [HPV]) causam deleção funcional de pRb ao ligar-se à pRb e ao deslocar os fatores de transcrição E2F.

• P53: o gene supressor tumoral p53, localizado no cromossoma 17p13.1, sofre mutação em mais de 50% de todos os cânceres humanos. Os indivíduos que herdam uma cópia mutante do gene p53 (síndrome de Li-Fraumeni) correm alto risco de desenvolver tumor maligno através da inativação do segundo alelo normal nas células somáticas.

Os pacientes com síndrome de Li-Fraumeni desenvolvem muitos tipos diferentes de tumores, incluindo
leucemias, sarcomas, câncer de mama e tumores cerebrais. A função do gene p53 normal consiste em impedir a propagação das células geneticamente lesadas. Quando o DNA é danificado por luz ultravioleta (UV, substâncias químicas ou irradiação) ocorre regulação positiva do gene p53 normal que inicia a transcrição de vários genes responsáveis pela interrupção do ciclo celular e pelo reparo do DNA. A parada do ciclo celular na fase G1 é mediada pela transcrição p53-dependente do inibidor das CDKs p21.Quando,
durante a pausa do ciclo celular, o DNA pode ser reparado, a célula pode então progredir para a fase S; entretanto, se não for possível reparar a lesão do DNA, o p53 induz apoptose ao aumentar a transcrição do gene próapoptótico bax. Com a perda homozigota de p53, não pode haver reparo da lesão do DNA, e as células portadoras dos genes mutantes continuam sofrendo divisão, dando, finalmente, origem a um câncer.

De forma semelhante ao gene Rb, o p53 também pode ser funcionalmente inativado por produtos dos vírus de DNA oncogênicos.

Genes que Regulam a Apoptose
O gene protótipo desse grupo, o bcl-2, impede a morte celular programada ou apoptose. A hiperexpressão do bcl-2 presumivelmente estende a sobrevida das células, de modo que, se estas forem geneticamente lesadas, continuam a sofrer mutações adicionais em seus oncogenes e genes supressores tumorais. O exemplo mais dramático de hiperexpressão do bcl-2 é observado nos linfomas de células B do tipo folicular.
Neste caso, uma translocação t(14;18) causa justaposição do bcl-2 com o locus da cadeia pesada das imunoglobulinas transcricionalmente ativo, resultando na hiperexpressão de bcl-2. Alguns outros genes da família do bcl-2 (por exemplo, bax) favorecem a apoptose. O gene bcl-2 e genes relacionados parecem controlar a apoptose ao regular a saída do citocromo C das mitocôndrias. O citocromo C ativa a enzima
proteolítica caspase. Genes não relacionados à família do bcl-2 também regulam a apoptose. O p53 já foi mencionado. Além disso, se as células estimuladas por c-myc não tiverem fatores de crescimento em quantidade suficiente no seu ambiente, elas sofrem apoptose, que pode ser evitada pela hiperexpressão de bcl-2.

Genes que Regulam o Reparo do DNA
Os genes de reparo do DNA não contribuem diretamente para o crescimento ou a proliferação das células. Atuam de modo indireto ao corrigir erros no DNA que surgem espontaneamente durante a divisão celular ou que ocorrem após exposição a substâncias químicas mutagênicas ou à irradiação. Os pacientes com câncer do cólon sem polipose hereditário nascem com uma cópia defeituosa de um dos vários genes de reparo do DNA. Desenvolvem carcinomas do ceco ou do cólon proximal sem passar por um estágio pré-neoplásico de pólipos adenomatosos.

Os genes afetados, incluindo hMSH2 e hMLH1, estão envolvidos no reparo de combinação imprópria do DNA. Quando erros envolvendo combinações impróprias do DNA acumulam-se nos protoncogenes e genes supressores tumorais, verifica-se o desenvolvimento de carcinomas.
Os pacientes com xerodermia pigmentar desenvolvem cânceres de pele em decorrência dos efeitos mutagênicos da luz UV. Esses pacientes apresentam mutações nos genes de reparo de excisão de nucleotídeos necessários para corrigir a formação de dímeros de pirimidina induzida pela luz UV. Outras síndromes de reparo defeituoso do DNA e suscetibilidade ao desenvolvimento de câncer incluem a síndrome de Bloom, a anemia de Fanconi e a ataxia telangectasia. Base Molecular da Carcinogênese Pulmonar em Múltiplas Etapas

Nenhuma alteração genética isolada é suficiente para induzir o desenvolvimento de câncer in vivo. Para o aparecimento de células cancerosas é necessário que haja perda de múltiplos controles exercidos por todas as três categorias de genes – oncogenes, genes supressores tumorais e genes reguladores da apoptose. Essa situação é mais bem exemplificada pela seqüência de adenoma-carcinoma no cólon. Nessa seqüência, a evolução de adenomas benignos em carcinomas caracteriza-se por efeitos crescentes e aditivos de mutações, afetando os genes ras, APC, p53 e outros genes não identificados em 18q. O acúmulo de mutações, talvez decorrentes da instabilidade genética das células cancerosas, pode ser promovido pela perda do p53, dos genes de reparo do DNA ou de ambos. Os genes que regulam a proliferação celular de uma
maneira mais ou menos específica em termos de tecido, como o APC, NF-1 e Rb, são denominados genes “guarda-portões”, enquanto aqueles que regulam a estabilidade genômica (genes de reparo do DNA) são denominados genes “mantenedores”.
Estes últimos genes regulam a probabilidade de mutações nos genes “guarda-portões”.

Atualizado em 13 Janeiro 2018

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