Supra Renal – Cushing

Aula de Clínica Médica – Supra Renal – Cushing

Para começar vamos recordar as camadas do córtex da supra-renal. Temos a zona glomerulosa, que produz aldosterona; a zona fasciculada, que produz cortisol; a zona reticular, que produz androgênios e a medula, que produz as catecolaminas. A S. Cushing endógena, em última análise, é a super-produção de cortisol de origem supra-renal; pode ser causada por tumor, por hiperplasia, por  excesso de ACTH, entre outras causas que veremos mais adiante.
           
Aqui vemos uma cascata de reações que vão culminar na produção de aldosterona. Atentem para o aparato enzimático que se encontra na zona glomerulosa. Vemos também as reações que vão cluminar na produção de cortisol na zona fasciculada e as que, por sua vez, culminarão na produção de androgênios na zona reticular. Cada camada tem suas enzimas e seus esteróides específicos.
           
Ciclo Sincadiano de Cortisol – o pico mais alto de cortisol ocorre logo depois que o indivíduo acorda e o pico mais baixo ocorre nas primeiras horas de sono. Quando temos um tumor que produz cortisol perdemos esse ciclo sincadiano; isso é um fato importante que devemos atentar, uma vez que pode nos auxiliar no diagnóstico.
           
A definição da S. Cushing seria o excesso de cortisol, por origem exógena (que seria o uso de substâncias corticóides) ou endógena (excesso de produção pela adrenal).
           
Etiologia

S. Cushing ACTH dependente – um tumor produz ACTH. Se esse tumor for hipofisário temos a chamada Doença de Cushing (D. Cushing), que é a causa mais comum da S. Cushing endógena. Podemos ter também a produção de cortisol por tumor ectópico (ex: carcinoma brônquico oat-cell).
S. Cushing ACTH independente – nesta categoria se incluem o tumor da adrenal produtor de cortisol e a hiperplasia ou displasia da adrenal. Há independencia da produção de ACTH. O que acontece com o ACTH nessa situação? Vai estar suprimido pelo feed-back causado pelo excesso de cortisol. Então a dosagem de ACTH vai nos orientar no diagnóstico da etiologia da S. Cushing:
ACTH normal ou alto – pensamos em S. Cushing ACTH dependente
ACTH suprimido – pensamos em S. Cushing ACTH independente
S. Cushing exógena – paciente ingere ou utiliza glicocorticóides
 
Manifestações Clínicas

obesidade de padrão centrípeto (acentuada na face, no tronco e no pescoço); cada sítio de tecido adiposo responde de forma difernte ao cortisol; os membros, normalmente, ficam finos;
giba dorso-cervical (aspecto semelhante a corcova de búfalo);
fraqueza muscular, uma vez que o cortisol é catabólico para o músculo, induzindo a proteólise e a perda de massa massa muscular. Há consumo de massa muscular e inibição da síntes de proteínas musculares. Um teste simples que fazemos é perguntar se o paciente consegue subir escada de ônibus ou ficar de cócoras e se levantar sem auxílio. Esses movimentos são difíceis para o paciente com Cushing;
hipertensão arterial e edema (retenção hídrica) – pelo excesso de cortisol, que promove a vasoconstricção;
manifestações cutâneas – há fragilidade vascular, causando equimoses frequentes. O cortisol é catabólico para o colágeno e para a proteína da parede do vaso. Qualquer trombadinha causa equimoses visíveis. Temos também a presença de estrias violáceas na pele por perda de colágeno (fibras elásticas). Há hiperpigmentação da pele apenas se a S. Cushing for ACTH dependente; isto é bem comum nos casos de tumores produtores de ACTH ectópicos, onde a concentração de ACTH se encontra bastante aumentada. O ACTH em excesso provoca essa hiperpigmentação. No caso de tumor na supra-renal não teremos essa pigmentação, uma vez que o ACTH vai estar suprimido. O cortisol pade também causar acne em excesso. Se o tumor produtor de cortisol produzir também andrógenos poderemos encontrar também hirsurtismo por força do efeito virilizante dos andrógenos. Os tumores da adrenal e os carcinomas são os que mais frequentemente produzem andrógenos.
facies de lua cheia, pletora facial;

Ele começa a mostra imagens de pacientes com Cushing. Criança ganhar peso e começar a crescer: nossa primeira hipótese diagnóstica é S. Cushing.

ostreopenia e osteoporose: o cortisol para osso é um veneno. Ele inibe a síntes proteica, eleva a  perda de massa óssea e aumenta a excreção urinária de Ca. Aumenta também a reabsorção óssea;
intolerância a glicose / diabetes – o cortisol é um hormônio hiperglicemiante. Então, a S. Cushing é uma causa de diabetes, assim como de dislipidemia, por aumento da concentração de triglicérides e de LDL
depressão;
irregularidade menstrual; o cortisol inibe o eixo hipotálamo-hipofisário, diminuindo a produção de LH e FSH, causando alteração menstrual. Se for homem, pode ocorrer baixa de testosterona;
necrose asséptica das cabeças do úmero e do fêmur
           
Diagnóstico Laboratorial e Exames de Imagem
Exames de rastreamento – há 3 formas. O paciente pode ter um tumor produtor de ACTH ou uma doença na adrenal produzindo cortisol

1ª forma – dosagem de cortisol livre urinário na urina de 24 horas- Você coleta a urina do paciente durante 24h e faz a dosagem de cortisol nessa urina. O cortisol livre urinário reflete a quantidade de cortisol  produzido nas últimas 24 h. Se o paciente tem um aumento na produção de cortisol nas últimas 24h, esse aumento vai refletir no aumento da dosagem de cortisol livre urinário. Essa é a forma mais utilizada de exame diagnóstico. É feita, em geral, uma coleta apenas, com todas as urinas do dia, desde a primeira urina da manhã até a última.

2ª forma – Ritmo do cortisol ( Cortisol da meia-noite) – Você vai ao leito do paciente sorrateiramente, coleta o sangue do mesmo sem acordá-lo e dosa o cortisol. Se acordá-lo, invalida o teste. Numa pessoa normal o nível de cortisol vai estar baixo; na S. Cushing vai estar alto, porque haverá perda do ritmo normal de cortisol.
Uma outra forma seria você aferir o cortisol ás 8h, ás 16h e ás 00h. Em uma pessoa normal haveria queda da concentração de cortisol. Na S. Cushing o cortisol se manterá sempre elevado.
Percebam que, normalmente, o ritmo de cortisol segue o ritmo de sono e vigília. Se o indivíduo trabalhar a noite e dormir de dia este ciclo estará invertido.

3ª forma – Teste de supressão com dose baixa de dexametasona. (1mg) – Se você faz uma dose  às 23h com 1mg de dexametasona (um glicocorticóide sintético potente) e dosa  o cortisol às 8h da manhã do dia seguinte (a dexametasona tem tempo de ação longo), em uma pessoa normal haverá supressão do cortisol por aquele mecanismo de feedback (o aumento do cortisol suprime a liberação de ACTH, o que suprime o cortisol). A resposta normal é uma supressão de cortisol (cortisol menor que 5 microgramas/dL). Na S. Cushing não haverá supressão de cortisol.

Esses foram diagnósticos de rastreamento. Então se você fizer os 3 testes (ou 1 dos três) e os 3 derem normais (cortisol livre urinário até 80 microgramas/dL nas últimas 24h; ritmo de cortisol normal;  cortisol menor que 5 microgramas/dL no teste com dexametasona) você exclui a possibilidade de S. Cushing. Se der alteração em um dos 3 testes, chegamos ao diagnóstico de S. Cushing, mas não sabemos a causa. Pode ser por tumor produtor de cortisol, por tumor hipofisário ou ectópico produtor de ACTH. Então fazemos o diagnóstico da etiologia.

Diagnóstico etiológico

ACTH basal – Se dosarmos o ACTH basal e este estiver normal ou alto deve ser S. Cushing ACTH dependente. Se o ACTH basal tiver baixo devemos ter Cushing ACTH independente, um possível tumor de supra-renal.
Teste de supressão com dose alta de dexametasona (8mg) – Se houver  supressão do cortisol sérico menor que 50% do valor basal teremos D. Cushing. Se o cortisol não suprimir nem  com 8 mg de dexametasona teremos duas hipoteses: S. Cushing  por ACTH ectópico ou tumor adrenal produtor de cortisol.

Por que que é assim ?
É porque é assim! É o comportamento biológico do tumor hipofisário. Com uma dose elevada de dexametasona ele reduz viloentamente o cortisol sérico. É como se esse tumor hipofisário tivesse uma certa sensibilidade ao nível de dexametasona. Com 1mg ele não suprime a produção de ACTH, com 8mg ele suprime.
[Imagino que ele esteja mostrando alguma tabela agora]. Isso aqui é para ilustrar o ACTH basal; são vários pacientes com S. Cushing em que foi dosado o ACTH basal. Como é que vai estar o ACTH  no tumor adrenal produtor de cortisol ? Lá em baixo (a hiperprodução de cortisol suprime ACTH). Esse é o diagnóstico mais fácil de ser feito. No paciente com D. Cushing, o ACTH está alto ou normal-alto. Nos casos de tumor ectópico produtor de ACTH, o ACTH vai estar muito alto, e o paciente, normalmente, apresentará hiperpigmentação da pele.
           
Diagnóstico por Imagem

Na suspeita de tumor nas supra-renais requisitar TC de adrenal e fecha o diagnóstico. Se você acha que o paciente tem tumor hipofisário peça TC ou RM de sela turca. Se você suspeitar de tumor ectópico faça TC de tórax, já que as duas principais causas de tumor ectópico são o carcinoma de pequena células do pulmão e o tumor carcinóide. Para a pesquisa de tumor ectópico pulmonar podemos utilizar também a cintilografia com octreotide, que pode ajudar a localizá-lo.

Quando suspeitamos de D. Cushing, mas não encontramos o tumor pela RM, podemos utilizar o cateterismo de seio petroso inferior. O cateter entra pela jugular interna e chega até o seio petroso; neste, ele drena todo sangue que sai da hipófise. Se for D. Cushing, a dosagem de ACTH neste sangue vai estar muito alta. Então comparamos a dosagem de ACTH no seio petroso e na periferia do corpo. Se a dosagem de ACTH no seio petroso for muito maior que no sangue periférico podemos afirmar que com certeza que há um tumor na hipófise. Podemos até estimar o lado em que está o tumor, comparando as dosagens de ACTH nos seios direito e esquerdo.

Tratamento

Cushing – A eleição é tratamento cirúrgico. Em geral são microadenomas e vc faz cirurgia transesfenoidal. No caso de insucesso na cirurgia, fazer radioterapia, ou fazer bloqueio farmacológico da estereoidogênese (produção de cortisol) com mitotano ou cetoconazol. A principal droga é o cetoconazol, em que o efeito se dá em razão da inibição da enzima que sintetiza o cortisol.

Nos casos extremos de D. Cushing em que você faz a cirurgia e não resolveu, faz a radioterapia e não resolveu (uma vez que a radioterapia, normalmente, demora muito, cerca 10, 15, 20 anos pra resolver). O que você faz ? Adrenalectomia bilateral (retira as 2 supra-renais), porque, em última análise, é ela quem produz o cortisol. Você vai ter que repor glicocorticóide e aldosterona, logicamente. Mas isso é um caso extremo !!!

O Goiano pergunta se é possível retirar somente a zona glomerulosa. O professor ri e diz que ninguém nunca tentou, mas sugere que o nosso estimado colega tente.

Uma complicação possível da adrenalectomia bilateral é a chamada Síndrome de Nelson, onde ocorre a presença de um tumor corticotrófico hipofisário invasivo com hiperpigmentação. O tumor hipofisário perde o feed-back que o cortisol fazia. Perdendo esse feed-back, você alimenta o tumor, que pode crescer, invadir estruturas locais, cursar com perda visual e hiperpigmentação importante. Você dosa o cortisol e ele está lá na casa do chapéu (maior que 1000). Hoje temos menor incidência de Síndrome de Nelson porque temos mais radioterapia, e a radioterapia de hipófise, de certa forma, reduz o risco de Síndrome de Nelson.

Tumor de adrenal – o tratamento é cirúrgico (exérese do tumor). No adenoma, a cirurgia é quase sempre curativa. As coisas ficam complicadas quando é um adenocarcinoma, porque, normalmente, são tumores grandes, com alto grau de invasividade e você tem uma sobrevida inferior a 20% em 5 anos. São tumores graves. Nos casos de carcinoma existe uma droga também usada chamada mitotano, que é adrenocorticolítica (é lítica para o córtex da supra renal e pro tumor). Ela é um tratamento paliativo.
Caso Clínico de Diabetes Insipitus

Id: MRT, 7 anos, nat. SP
QP: Urinando muito
HDA: Mãe refere que a filha vem há cerca de 4 meses apresentando aumento do volume urinário e que “Toma água o tempo todo”, principalmente águ gelada. À noite tem enurese freqüentemente [enurese=urina durante a noite sem conseguir controlar]. Nega emagrecimento ou outros sintomas.
HPP: VCI. Nega uso de medicamentos
Hfis: Nascida de parto normal, sem intercorrências, a termo. DNPM adequado.
Hfam: NDN Hsoc: NDN
Ex fis: Criança em ótmio estado geral, eutrófica, hidratada, corada.
PA 85/60 mmHg Peso – 26kg Estatura – 1,24m
Tireóide – normal. ACVB RCR, 2T, BNF.
AR: NDN – Restante dos exames sem alterações.
Ex Lab: Na – 144 mEq/l K – 4,0 mEq/l Glicemia – 78 mg/dl
Urina (EAS): pH – 5,0 Densidade 1002 Glicosúria – ausente

Densidade urinária de 1002 – O normal da densidade urinária varia muito com a fase em que a pessoa se encontra. É a história do cara que foi para o churrasco e não bebeu água. Se você medir a densidade naquela hora você vai encontrar uma urina mais concentrada, que será uma coisa normal. Tem que ter atenção é para uma densidade abaixo de 1005. O normal é em torno de 1020, sempre levando em conta o estado que o paciente se encontra. O que seria a densidade de 1000? É a densidade da água e no caso do paciente que está com 1002, isso é quase água.

Glicosúria – ausente

Qual seria a importância da glicemia e da glicosúria, já que estamos pensando em DI? Serve para descartar a DM. A criança que começou a beber muita água, tem que pensar que ela pode ter DM.

Duas coisas chamam a atenção nesse quadro: uma é a instalação súbita desse quadro e outra é eu não houve emagrecimento. Ela não está desidratada, a PA está normal e ela está bem nutrida. E esses dados falam contra DM, pois no DM ela apresentaria emagrecimetno, queda do estado geral.

Então, como é a história do DI na criança?
A mãe consegue precisar quando começou o quadro clínico e se você deixar a paciente beber água ela vai continuar legal. Porque a questão é exclusivamente perda de água líquida na urina. O problema do DI é que a criança não consegue concentrar a urina no rim, então ela excreta muita água líquida. Dessa forma se você permitir o acesso desse paciente a água não vai haver o menor problema. É claro que a paciente não vai ficar bem, mas morrer não vai, pois ela manterá a sua homeostase intacta. O grande desconforto é a necessidad de ir ao banheiro toda hora.

Pergunta: Essa paciente vai ter perda de eletrólitos?
Resposta: Não. Pois qual é a ação do ADH no rim? É exclusivamente aumentar a permeabilidade no ducto coletor a passagem de água.

Vemos então que há pistas que essa criança possui DI. Comos será feita a investigação? A primeira coisa é medir a diurese para saber se a criança está urinando demais.
Constatada a diurese aumentada você começa a investigar o estado de poliúria. E agora a investigação será com o teste de restrição hídrica.

No teste de restrição hídrica você tem o tempo zero. Você pesa a criança, mede a sua densidade urinária, a osmolaridade urinária, a osmolaridade plasmática e a partir daí você vai começar a fazer o teste, restringindo a ingesta de água.
Para o controle da osmolaridade plasmática, faz-se a medição dos eletrólitos extracell. O cálculo feito é:

Daí observa-se quais os principais íons que vão determinar a osmolaridade, sendo o sódio o principal extra-cell. O K+ é predominantemente intra-cell.
Glicose nos casos de hiperglicemia o aumento da glicose, também aumenta a osmolaridade plasmática (norma da osmol da glicose = 185 – 245). OBS: Normal da uréia é de 30, pH da urina é 4,5 – 5.
Então o principal íon que controla a osmolaridade plasmática é o sódio. No caso daquele indivíduo que foi para o churrasco e jogou futebol, além da osmolaridade aumentar (perda pela urina, suor e respiração) Na+ vai aumentar também. Temos que em geral quando a osmolaridade aumenta o Na+ também aumenta, a não ser no caso do DM onde esse aumento é pela presença da glicose.

Começando a restrição hídrica você mede a osmolaridade plasmática e a osmolaridade urinária. Permanece com a restrição hídrica e deixa o paciente urina a vontade. Se tem DI ele vai perder água…mais água…e mais água. Vai chegar uma hora que você tem que parar o teste no paciente com DI se não ele vai morrer.

Quando que se para o teste? Em geral é quando ele perdeu de 3 a 5% do peso corporal. Numa criança que pesa 30Kg você para quando ela perde em torno de 900ml.

Começou o teste na paciente:

Amostrar iniciais de sangue e urina:
Osmolaridade sérica basal = 242mmol/L (normal = 185 – 285) está numa faixa normal.
Osmolaridade urinária basal = 56 (o valor normal depende da faixa que a pessoa se encontra).

Na hora que começou o teste a criança estava com osmolaridade plasmática normal.
Feita a restrição hídrica e interrompida após seis horas a paciente perdeu 1Kg e 300g de peso u 1L e 300ml de água, sendo 5% do peso inicial. Isso para a criança é um volume muito grande constatando que ela tinha uma poliúria decorrente do DI.
Nessa fase você mede novamente amostra de sangue e urina.
Osmolaridade sérica basal = 250mmol/L – Apresenta osmolaridade plasmática elevada.
Osmolaridade urinária basal = 57 – A osmolaridade urinária deveria ter aumentado o que não aconteceu.

Normalmente a osmolaridade urinária frente a um estimulo como uma restrição hídrica, onde o paciente perde muita água, a osmolaridade urinária é capaz de atingir até 4X o valor da osmolaridade plasmática. Em condições normais era para essa osmolaridade ir a concentrações de 800 até 1200. Isso acontece na pessoa normal porque ela tem o ADH e a medula hipertônica, porque se não tivesse a medula hipertônica também não ia adiantar a presença de ADH. O que faz essa passagem de água da luz do tubo coletor para a cell tubular renal e a hipertonicidade da medula que puxa a água.

Até aqui eu cheguei ao diagnóstico de DI e não sei ainda qual é a causa.
Cheguei ao diagnóstico de DI, pois a criança não foi capaz de concentrar a urina frente à restrição hídrica. Ela perdeu água em grande quantidade em um curto período de tempo não sendo capaz de concentrar essa urina.

Após a coleta dessas amostras foi administrado DDAVP (análogo de ADH) ou desmopressina.
Dose de 5 unidades por via nasal (padrão). É colhida nova amostra de urina uma hora após.
Essa nova urina após administração de DDAVP se a criança tiver DI central estará concentrada. Pois se a falta do hormônio antidiurético é que estava causando a diurese, nas próximas horas após a administração a diurese vai diminuir concentrando a urina.
Osmolaridade urinária após a coleta de DDAVP passou de 57 para 135, ou seja, ela foi capaz de concentrar após a administração do análogo.

OBS: Se continuasse a osmolaridade baixinha em 57 após a administração do análogo seria DI nefrogênica.

Chegando a idéia de que essa criança tem alguma alteração central você passa para o exame de imagem, fazendo RNM ou TC.
Resultados da pesquisa por imagem:

TC em sela turca revelou lesão de hipófise com componentes sólidos, císticos e calcificação supra selar sugestivo de craniofaringioma.

O craniofaringioma é um tumor originário de tcs embrionários (resto embrionário). É um tumor benigno, porém apresenta várias complicações fisiológicas como a visual. Ele é mais tumor de infância mais pode aparecer em adulto também.

Diagnóstico final: DI Central

Descartada a DI nefrogênica, pois para ser ela, depois da administração de ADH não haveria concentração da urina e continuaria diluída.

Outra forma de diferenciação da DI central ou nefrogênica é na fase em que a criança perdeu líquido e a urina não concentrou. Ao invés de fazer a administração de DDAVP, fazer dosagem do ADH primário da criança. Se o ADH desse alto seria DI nefrogênica, se desse baixo seria DI central.
Uma outra forma de fazer o teste seria a partir de uma infusão salina hipertônica e ver o que acontece com o ADH.

Tratamento:

DI central – DDAVP (análogo do ADH), sua vantagem é que ele é muito mais potente sobre receptores V2 agindo muito mais em nível renal que vascular, não causando tanta vaso constrição quanto o ADH. Dose de 0,5 – 0,10 ml de 12/12horas.

Outra forma de se tratar é com clorpropamida (sulfoniluréia) potencializando a ação do ADH – sendo para paciente com DI central parcial, ele perdeu parte da capacidade de produzir ADH. Conseguindo controlar esse paciente. O principal efeito colateral dela é hipoglicemia, pois ela é usada para tratar Diabetes tipo II.

DI nefrogênica – Ex. Você tem um paciente com DI nefrogênica mais anemia falciforme. Essa anemia leva a uma perda da hipertonicidade da medula renal consequentemente não responde ao estímulo do ADH. O que se faz é um diurético tiazídico, pois ele leva mais a uma perda de sal do que uma perda de água. Esse paciente a perder sal – depleção de sal – logo, o rim, dele passa a reabsorver mais sódio no túbulo principal carreando água.
Dados adicionais sobre os fármacos:

DESMOPRESSINA

O que é?
Antidiurético; [hormônio hipofisário sintético; hormônio pituitário sintético; hormônio antidiurético sintético (análogo).

Para que serve?
Enurese noturna primária (somente uso intranasal); DI central (uso intranasal, oral e injetável); hemofilia A (usos intranasal e injetável); doença de von Willebrand (tipo I) (usos intranasal e injetável).

Como age?
Tem efeito como hormônio antidiurético e também tem efeito vasopressor (promove constrição da musculatura dos vasos). Causa aumento da agregação plaquetária por aumento do fator III do plasma.

CLORPROPAMIDA

O que é?
Antidiabético oral; [sulfoniluréia de 1ª geração]

Para que serve?
DM tipo II (não dependente de insulina). É tratamento adjunto a dieta e exercícios. DI central Parcial.

Como age?
No DM estimula a liberação de insulina das células beta funcionantes da ilhotas do pâncreas. Em pacientes com DI central parcial, potencializa o hormônio antidiurético existente em pequenas quantidadade.

Informações que lhe podem ser Úteis:

Publicado em 17/02/10

Dra. Alice Wegmann (Clínica Geral)

Licenciada em Medicina Geral e uma apaixonada por Medicina Alternativa, Aromaterapia e Fitoterapia.

Esta matéria tem 2 Comentários
  1. Elisangela Campos Reply

    Bom dia!

    Meu filho tem 14 anos, pesa 106 kg. Sempre tivemos problemas com excesso de peso, fica cansado facilmente, tem dificuldade em aprender, dor de cabeça diariamente, sensibilidade à claridade, entupimento nasal, muitas estrias avermelhadas na barriga, gordura abdominal e nas costas (giba) tem dificuldade de se relacionar, entre outros.

    Fez um exame para avaliar o cortisol basal (após o uso de 2 comprimidos de DEXAMETASONA 0,5 MG, as 08: 33) RESULTADO: 0,10 mcg/dl.

    A médica que o atendeu, mandou que ele fizesse dieta, com o acompanhamento da nutricionista. Seria normal considerar que tantos sintomas estejam associados apenas a obesidade?

  2. Airton Reply

    Estou com Cortisol baixo : 2,8mcg/dl e ACTH BAIXISSIMO: 0,6 pg/ml….. O que devo fazer? Podem me ajudar? Obrigado!

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